代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD）已成为全球最常见的慢性肝病，其严重形式MASH（代谢功能障碍相关脂肪性肝炎）可进展为肝硬化甚至肝癌。近期《国际分子科学杂志》的一篇综述系统总结了MASH的发病机制及最新治疗策略，揭示了从靶向代谢到精准干预的创新方向（见图1）[1]。
图1. MASH的发病机制及治疗研究进展
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Part 01.
MASH的“多重打击”机制
传统“二次打击”理论已被“多重打击”假说取代，这一模型认为，疾病源于多种并发因素的协同作用，包括代谢紊乱、遗传易感性和环境影响，以及肠道菌群改变等因素共同促进MASLD的发生及其向MASH的进展。
这些因素会增加肠道通透性，使细菌内毒素进入肝脏，从而加剧炎症。此外，活性氧（ROS）与抗氧化防御失衡引起的氧化应激会损伤细胞成分，进一步促进炎症、细胞死亡和纤维化。遗传变异以及表观遗传修饰会增加疾病进展的易感性。胆固醇代谢失调进一步加剧肝损伤和纤维化，而肝窦血管的内皮功能障碍会损害肝血流，推动纤维化进展。同时，内皮功能障碍导致血管稳态失衡，导致血管保护分子的生成和生物活性受损，从而增加心血管疾病风险。这种复杂的MASLD病理生理过程不仅驱动肝脏疾病，还加剧了与MASLD相关的心血管风险，使其成为需要综合管理的全身性疾病。
Part 02.
MASH中的治疗靶标
目前的研究和临床工作针对三个关键的病理领域，即脂质代谢和脂肪毒性，氧化应激和炎症，以及胰岛素敏感性和葡萄糖稳态，为管理这些复杂疾病提供了一种战略性方法（见下表）。
表. 治疗MASH/MASLD的药物分类
门冬氨酸鸟氨酸（LOLA）
LOLA具有多重药理机制（如图2），已成为治疗MASLD和MASH的潜在药物。LOLA作为代谢调节剂，靶向肝脏和骨骼肌中的氨解毒途径，并通过增强尿素合成和谷氨酰胺产生促进氨解毒，而其代谢物如谷胱甘肽（GSH）和一氧化氮（NO）表现出抗氧化特性并改善肝脏微循环[2]。在动物模型中进行的临床前研究强调了LOLA在改善肌肉功能和代谢稳定性的同时减少氧化应激、脂质过氧化和炎症的能力[3-6]。临床试验显示LOLA治疗后，肝酶（ALT、AST）和甘油三酯显著降低，肝/脾CT比率和肝脏微循环改善[7-8]。
图2.LOLA多重药理机制
参考文献
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